心の状態と体の状態は、どのように影響し合うのか
心理状態と生理状態の相互作用の仕組みを探る
人体の研究が進むにつれて、強い不安は交感神経の活性化を通じて心拍を急激に速めること、また周期的な気分の変動には卵巣と内分泌系の相互作用が反映されることがわかってきました。
こうした現象は、心の状態と身体の反応との双方向のやり取りが、これまで考えられていた以上に精緻な経路を通して行われることを示しています。
近年、多くの研究が人体の仕組みを少しずつ明らかにしています。強い不安を感じると心臓が激しく速く打つ。月経の前後には、気分や肌の状態が揺れ動く。こうした現象から、心理状態と生理的な表れは、私たちが思うよりずっと密接に関わっているとわかります。
そこで重要な役割を担うのが、視床下部・下垂体・副腎（HPA）軸です。
体内の環境を一定に保ち、老化の過程を調節するうえで、HPA軸（視床下部・下垂体・副腎軸）は重要な役割を果たします。
この神経内分泌系は、複雑なシグナル伝達とフィードバックを使ってホルモンの均衡を保ちます。まず、主要な構成要素を解剖学的に見ていきましょう。
HPA軸は、複雑な情報伝達経路による調節とフィードバックを通じて、体内のホルモンのバランスを維持します。構造から、主な部分を分けてみます。
1．視床下部の室傍核（PVN）：脳の底部、第三脳室の下に位置し、下垂体と直接神経的につながっています。
2．下垂体前葉：視床下部の下に位置し、下垂体門脈系を通じて届く視床下部の放出ホルモンにより調節されます。
3．副腎皮質：腎臓の上方、後腹膜腔に位置し、ステロイドを産生する三つの層からなります。
視床下部室傍核：脳の底部、第三脳室の下にあり、下垂体へ直接つながっています。
下垂体前葉：脳の下部にあり、視床下部によって直接調節されます。
副腎皮質：腎臓の上にある後腹膜の領域に位置します。
これら三つの領域を介して体を調節する経路は、大まかにCRH経路とACTH経路に分けられます。
三つの主要な領域を通る調節の経路は、CRHとACTHのシグナル伝達経路として、おおまかに整理できます。
流れを簡単に表すと、次のようになります。
ストレス → 視床下部（CRH）→ 下垂体（ACTH）→ 副腎（コルチゾール）→ フィードバックによる抑制。
ストレスのある状況では、CRHの経路は視床下部室傍核から始まります。そこで分泌されるCRH（副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン）が下垂体前葉に受け取られ、ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）の分泌を促します。ACTHは血液を通じて副腎へ届き、コルチゾールの合成と分泌を促進します。そのコルチゾールが、負のフィードバックによってCRHとACTHの分泌を抑え、ホルモンの均衡を保つのです。
つまりHPA軸は、ストレスに対する主要な反応機構として、感情や行動にも影響する身体の適応を引き起こします。
簡単に言えば、HPA軸はストレスに対処する主な仕組みであり、感情や行動の変化にもつながります。
シグナル伝達経路の模式図：
では、具体的に体へどう働くのでしょう。ここでは、迷走神経を介して炎症の情報を伝える、サイトカインの双方向の通信機構を知る必要があります。
生理的な働きを理解するには、サイトカインによる双方向の情報伝達も押さえる必要があります。サイトカインは迷走神経を通じて炎症の信号を伝え、化学的な伝令として脳に働きかけ、「疾病行動」を引き起こします。
先ほど見たように、HPA軸の主な出力はコルチゾールです。コルチゾールは、糖質コルチコイド受容体（GR）を介するゲノム作用と非ゲノム作用を通じ、IL-1β、IL-6、TNFαなどの炎症促進性サイトカインを直接抑え、IL-10、TGFβなどの抗炎症性サイトカインを高めます。
HPA軸の主な産物はコルチゾールです。糖質コルチコイド受容体（GR）を介したゲノム作用・非ゲノム作用によって、炎症促進性サイトカイン（IL-1β、IL-6、TNFαなど）を抑制し、抗炎症性サイトカイン（IL-10、TGFβなど）の活性を促すことで働きます。
炎症時には、炎症性の伝達物質が内皮細胞に接着分子（IL-1β、IL-6、TNF-αなど）の発現を促し、サイトカインが血液脳関門（BBB）を通過しやすくなります。迷走神経末端はIL-1受容体を発現し、これらを感知します。その情報が孤束核（NTS）に伝わり、PVNとHPA軸が活性化されます。HPA軸から生じたコルチゾールは免疫反応を抑え、負のフィードバックを形成します。こうして双方向に進む過程が、さまざまな器官系に影響するのです。
体に炎症が起こると、炎症は内皮細胞に接着分子（CAM）の発現を促し、サイトカインが血液脳関門（BBB）を通って浸透しやすくなります。そして迷走神経末端を介してIL-1受容体へと届きます。
サイトカインの信号を感知すると、情報は孤束核（NTS）に伝わり、視床下部室傍核（PVN）とHPA軸が活性化されます。一方、HPA軸が産生するコルチゾールは免疫反応を抑え、負のフィードバックを作ります。ノルアドレナリンやアセチルコリンなどの神経伝達物質も、サイトカインの産生を調節します。つまりこれは双方向の過程であり、体を通じて各器官へ影響していきます。
複雑な相互作用は、模式図にすると理解しやすくなります。
言葉だけでは、少し複雑ですよね。次の図はHPA軸、免疫系、その他の身体のシステムの関係を示しています。経路がずっと見えやすくなると思います。
HPA軸の順方向の調節経路を調べるときには、負のフィードバックの調節不全にも注意が必要です。HPA軸の機能不全は、うつ病や不安症などの精神疾患と密接に関連することが、多くの研究で示されています。
HPA軸の順方向のループを考えると同時に、負の調節の乱れにも目を向ける必要があります。（研究によれば、HPA軸の機能の乱れは、うつ病や不安症などと密接に関わっています。）
コルチゾールとは何でしょう。
ここまでHPA軸の産物の一つとして繰り返し登場した、コルチゾールとは何でしょうか。
コルチゾールはストレスホルモンです。そのため、HPA軸の均衡が崩れると、コルチゾールの分泌も乱れます。濃度が高くなるとT細胞などの免疫細胞の働きが弱まり、免疫力が下がります。つまり、HPA軸から出るコルチゾールは、負のフィードバックを作り、HPA軸と炎症反応を鎮めるのです。
コルチゾールはストレスホルモンであり、HPA軸の乱れはその分泌の乱れにつながります。高濃度のコルチゾールは、T細胞などの免疫細胞の働きを弱め、免疫力を下げます。HPA軸からのコルチゾールが負のフィードバックを作り、HPA軸と炎症反応を鎮めるわけです。幼少期の慢性的なストレスの主な影響の一つにも、発達中の神経内分泌系と関わるHPA軸の調節不全があります。コルチゾールの長期的な不均衡は、関節リウマチなどの身体症状を引き起こしたり、悪化させたりする可能性があります。
脳と免疫系は物理的には離れていますが、サイトカインが化学的な伝令として両者を結びます。自然免疫と獲得免疫の調節に重要な役割を果たしており、これらのホルモンが体へ影響する理由もここにあります。
脳と免疫系は物理的には別でも、サイトカインという化学的な伝令でつながっています。自然免疫と獲得免疫を調節する重要な働きがあり、これらのホルモンが人体に作用する理由も説明できます。免疫上の脅威に直面したとき、免疫系は炎症促進性サイトカインを作って対抗する、ということでしょうか。炎症促進性サイトカインは脳にも直接働き、食欲低下、疲労、人付き合いを避けること、気分の落ち込みなどを生じさせます。冒頭の、不安なときに心拍が速くなる、調子が落ちるという話につながります。食欲の低下や肌の問題など、身体の症状にも表れるのです。
このようにHPA軸は、多くの生理機能で重要な役割を担います。この図は、神経伝達物質と免疫反応を調節することで、HPA軸が神経可塑性にどう影響するかを詳しく示しています。
HPA軸はさまざまな生理機能に関わります。図は、神経伝達物質と免疫反応の調節を通して神経可塑性に働きかけ、最終的に一連の身体的・心理的変化へつながる仕組みを示しています。
神経系の通常とは異なる変化は、体の各所にさまざまな問題を起こすことがあります。次の図を見てください。
神経系にふだんとは違う変化が起こると、体の多くの部位に異なる問題が生じます。下の図をご覧ください。
アメリカでは、50％を超える人がHPA軸の機能不全に関連する慢性疾患を抱えているとされます。これらは、成人や子どものうつ病、行動障害、心的外傷後のストレス症状の病態生理にも関わります。
アメリカでは、50％以上の人が、HPA軸の機能障害に関連する慢性疾患——テストステロン低値、エストロゲンの不均衡、メタボリックシンドローム、心血管疾患など——を抱えているとされます。これらの症状は、成人や子どものうつ病、行動の調節不全、心的外傷後ストレス症状の病態生理にも関わっています。
二つの病的な状態における、サイトカインストームと神経免疫の不均衡の症状を簡単に見てみましょう。
ここまでの話を実際の状態と結びつけるため、二つの病態で見られるサイトカインストームと神経免疫の調節不全を考えてみます。
1．うつ病：血清中のIL-6とTNFαが高まり、海馬のGR受容体が減少することで、HPA軸の負のフィードバックが機能しなくなります。
1．うつ病：血清IL-6、TNFαの上昇に加え、海馬のGR受容体が下方調節され、HPA軸の負のフィードバックが破綻します。
2．心的外傷後ストレス障害（PTSD）：炎症促進性因子は扁桃体の活動を強めて恐怖の記憶を増幅し、その一方で前頭前野の抑制機能が損なわれます。
2．心的外傷後ストレス障害（PTSD）：炎症促進性因子が扁桃体の活動を高め、恐怖の記憶を強めるとともに、前頭前野の抑制機能を弱めます。
したがって、コルチゾールの分泌を安定させることは、心身のよい状態を保つ鍵になります。
コルチゾールの分泌を「安定」させることが、良好な心理・生理状態を保つうえで大切なのです。
ストレス反応は避けきれません。では、ここからは症状を和らげるための、実践的な話をしましょう。
さて、ここからは具体的な対策です。試験前の不安、月経に伴うエストロゲンやプロゲステロンの変動、セロトニンなどの神経伝達物質の変化を含め、ストレス反応をなくすことはできません。それでも、次のような方法で症状を和らげることはできます。
1．カフェインの摂取を減らす。カフェインはノルアドレナリンとドーパミンの作用を強めます。摂取後には、コルチゾールとアドレナリンが2倍になることもあります。
2．健康的な生活を送り、毎日有酸素運動をする。1日30分だけでも構いません。
3．心の調子がおかしいと感じたら、早めに医師や先生に助けを求める。
1．カフェインを控える。カフェインはノルアドレナリンとドーパミンの作用を強め、アデノシン受容体を阻害することで睡眠の周期に干渉し、寝つきを悪くします。長期的には慢性的な疲労や認知機能の低下につながることがあり、急にやめると頭痛、疲労、集中力の低下などの離脱症状が出る場合もあります。摂取後、コルチゾールとアドレナリンの量が2倍になる可能性があり、耐性ができていても短期的な影響は残ります。
2．健康的な生活習慣を整え、毎日有酸素運動を続ける。1日30分でも十分、始める意味があります。
3．心理状態に問題があると気づいたら、医師や先生へ早めに相談する。
参考文献：
1. On the Neuroendocrinopathy of Critical Illness: perspectives for feeding and novel treatment（重症患者の神経内分泌障害：栄養と新たな治療の展望）
https://lirias.kuleuven.be/bitstream/123456789/551706/3/post_AJRCCM_Mar_2016_Van_den_Berghe.pdf
2. The regulatory response of the hypothalamus-pituitary-adrenal cortex stress response（視床下部・下垂体・副腎皮質のストレス反応を調節する応答）
https://europepmc.org/articles/pmc4074672?pdf=render
3. Receptor Signaling in Stress and Depression（ストレスとうつ病における受容体シグナル）
https://www.mdpi.com/1422-0067/20/11/2778/pdf
4. Research on the Mechanism of Stress on Immune Function（ストレスが免疫機能に及ぼす作用機構の研究）：https://m.yisbei.com/literature/detail/id/9635.html